Ung Thư Dạ Dày

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ DẠ DÀY

 

Bs CKII Nguyễn Văn Thưởng - Khoa Ngoại - Bệnh viện đa khoa Tràng An Hà Nội 

 

MỞ ĐẦU

            Ung thư dạ dày (UTDD)  bao gồm ung thư biểu mô và không thuộc biểu mô. Hơn 90% UTDD thuộc ung thư biểu mô nên khi nói về UTDD trước hết nói về ung thư biểu mô. Đây là loại ung thư hay gặp trong ung thư đường tiêu hóa, nhất là các nước châu Á.

Ung thư dạ dày (UTDD) là một ung thư phổ biến gây ra cái chết đứng hàng thứ hai trên toàn thế giới. Hai phần ba các UTDD xảy ra ở các nước đang phát triển. UTDD chiếm tỷ lệ 9,9% trong tất cả các bệnh ung thư mới được phát hiện và tỷ lệ tử vong chiếm 12,1% trong các bệnh ung thư.

Ở Việt Nam, UTDD đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi ở nam và đứng hàng thứ 3 ở nữ sau ung thư cổ tử cung và ung thư vú. Theo ghi nhận ung thư ở Việt Nam giai đoạn 2001-2004 ước tính trung bình một năm có khoảng 6.395 trường hợp mắc mới chiếm tỷ lệ 22,5/100.000 dân đối với nam và 3.725 trường hợp chiếm tỷ lệ 10,2/100.000 dân đối với nữ. Theo ước tính của cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế, năm 2000 có khoảng 876.000 trường hợp UTDD mới mắc, chiếm 8,7% số trường hợp ung thư mới và 647.000 trường hợp tử vong do UTDD (chiếm 10,4% các trường hợp tử vong do ung thư) .

Cho đến nay phấu thuật vẫn là phương pháp điều trị chính đối với UTDD giai đoạn sớm. Tuy nhiên hóa chất đã làm thay đổi đáng kể tiên lượng và thời gian sống sau mổ đối với UTDD đặc biệt UTDD giai đoạn tiến triển.

 

MỘT SỐ ĐIỂM VỀ GIẢI PHẪU CẦN LƯU Ý TRONG CHẨN ĐOÁN ĐIỀU TRỊ UNG THƯ DẠ DÀY

1. Dạ dày là phần phình to nhất của ống tiêu hóa, nối giữa thực quản và tá tràng, nằm sát vòm hoành trái, ở sau cung sườn trái và vùng thượng vị trái. Dạ dày gồm có 2 thành trước sau, 2 bờ cong lớn nhỏ, 2 đầu (tâm vị ở trên, môn vị ở dưới). Thành dạ dày có các lớp : niêm mạc, dưới niêm mạc, lớp cơ và  lớp thanh mạc.

            Hội nghiên cứu ung thư Nhật Bản  chia dạ dày làm 3 vùng: 1/3 trên, 1/3 dưới và 1/3 giữa.  Ba vùng này được xác định bằng cách dùng 2 điểm cách đều nhau chia bờ cong lớn và bờ cong nhỏ rồi nối 2 điểm này với nhau.

2.  Vòng mạch dạ dày

            Bắt nguồn từ động mạch thân tạng gồm: Vòng mạch bờ cong nhỏ (Bó mạch vị phải, Bó mạch vị trái);  Vòng mạch bờ cong lớn (bó mạch vị mạc nối phải, bó mạch vị mạc nối trái), những động mạch vị ngắn và  động mạch vùng đáy vị và tâm vị.

3. Phân bố hệ bạch huyết dạ dày

Hệ bạch huyết dạ dày gồm 3 chuỗi cơ bản: chuỗi vành vị gồm 3 nhóm (nhóm liềm động mạch vành vị, nhóm sát tâm vị và thành, nhóm bờ cong nhỏ dạ dày;  chuỗi gan: gồm 5 nhóm (nhóm động mạch gan chung và động mạch gan riêng, nhóm động mạch vị tá tràng, nhóm dưới môn vị và động mạch vị mạc nối phải, nhóm động mạch môn vị, nhóm tá tụy) và chuỗi lách gồm 4 nhóm (nhóm vị mạc nối phải, nhóm của dây chằng vị tỳ, nhóm rốn lách, nhóm động mạch lách

            Căn cứ vào phân bố hệ bạch huyết của dạ dày đã được nghiên cứu và công nhận, căn cứ vào sự di căn hạch bạch huyết theo phân bố vùng tổn thương, hiệp hội nghiên cứu UTDD Nhật Bản đã đánh số các nhóm hạch để thuận lợi cho việc chuẩn hóa nạo vét hạch trong UTDD như sau.

            Nhóm 1: các hạch ở bên phải tâm vị

            Nhóm 2: các hạch ở bên trái tâm vị

            Nhóm 3: các hạch dọc theo bờ cong nhỏ

            Nhóm 4: các hạch dọc bờ cong lớn

                        4sa: các hạch dọc theo các mạch máu ngắn

                        4sb: các hạch dọc theo các mạch máu vị mạc nối trái

                        4d: các hạch dọc theo các mạch máu vị mạc nối phải

            Nhóm 5: các hạch trên môn vị

            Nhóm 6: các hạch dưới môn vị

            Nhóm 7: các hạch dọc theo động mạch vị trái

            Nhóm 8: các hạch dọc theo động mạch gan chung

                        8a: nhóm trước

                        8b: nhóm sau

            Nhóm 9: các hạch dọc theo động mạch thân tạng

            Nhóm 10: các hạch tại rốn lách

            Nhóm 11: các hạch dọc động mạch lách

            Nhóm 12: các hạch trong dây chằng gan tá tràng

            Nhóm 13: các hạch mặt sau đầu tụy

            Nhóm 14: các hạch ở gốc mạc treo ruột non

                        14a: các hạch dọc theo động mạch mạc treo tràng trên

                        14b: các hạch dọc theo tĩnh mạch mạc treo tràng trên

            Nhóm 15: các hạch dọc theo mạch máu đại tràng giữa

            Nhóm 16: các hạch xung quanh động mạch chủ

                        16a1: các hạch xung quanh lỗ động mạch chủ

                        16a2: các hạch xung quanh động mạch chủ từ bờ trên động mạch thân tạng đến bờ dưới tĩnh mạch thận trái

                        16b1: các hạch xung quanh động mạch chủ bụng từ bờ dưới tĩnh mạch thận trái đến bờ trên của động mạch mạc treo tràng dưới.

                        16b2: các hạch xung quanh động mạch chủ từ bờ trên động mạch mạc treo tràng dưới đến chỗ chia đôi của động mạch chủ.

 

 

 

 

CHẨN ĐOÁN

1. Lâm sàng

Các biểu hiện lâm sàng của UTDD nhiều khi rất nghèo nàn, thường không có biểu hiện lâm sàng nào đặc hiệu đặc biệt là ung thư giai đoạn sớm và rất dễ nhầm với triệu chứng của các bệnh lý khác. Vì vậy để chẩn đoán phát hiện sớm cần làm các chẩn đoán sàng lọc, tập chung vào các đối tượng có nguy cơ cao. Tại Việt nam hầu hết các trường hợp bệnh nhân đến viện ở giai đoạn muộn với triệu chứng biều hiện do biến chứng của khối u gây ra.

Trịnh Hồng Sơn chia các biểu hiện  lâm sàng  của UTDD thành 3 nhóm:

            - Nhóm 1:  đau âm ỉ trên rốn, chướng bụng, đầy hơi, khó chịu sau khi ăn, mệt mỏi, sút cân, chán ăn, thiếu máu, có khi bệnh nhân tự sờ thấy khối u bụng…

            - Nhóm 2:  đôi khi bệnh nhân đến viện vì các các biến chứng: đau bụng dữ dội do thủng u, nôn do hẹp môn vị hoặc ỉa phân đen, nôn ra máu, biểu hiện xuất huyết tiêu hoá do tổn thương UTDD.

            - Nhóm 3:  bệnh ở giai đoạn muộn, chỉ định phẫu thuật có khi không còn nữa, thể trạng suy kiệt, bụng có nước ascite, phù 2 chi dưới, da niêm mạc vàng, có hạch thượng đòn, nhân di căn ở gan hay tại phổi…

            Trong nghiên cứu của Trịnh Hồng Sơn , với tổng số 306 bệnh nhân UTDD thì 86,9% được chẩn đoán từ giai đoạn III trở lên theo TNM tức là UTDD ở giai đoạn muộn. Đa số trường hợp tới khám vì gày sút cân, chán ăn, đau bụng (trên 90%, đáng lưu ý là 38,6% bệnh nhân tới sờ thấy u bụng, 23,5% hẹp môn vị, 11,1% xuất huyết tiêu hoá, 3,6% đã thủng u.

2. Cận lâm sàng

2.1. Chụp dạ dày hàng loạt có thuốc cản quang

Là phương pháp kinh điển chẩn đoán UTDD. Tổn thương sẽ tồn tại thường xuyên trên các phim hàng loạt. Các hình ảnh X quang điển hình của UTDD: hình khuyết, hình cắt cụt tương ứng với thể sùi, hình thấu kính tương ứng với thể loét, dạ dày có hình ống cứng thuôn nhỏ, mất nhu động tương ứng với thể thâm nhiễm. Đặc biệt trong chụp đối quang kép dạ dày cho phép xác định tổn thương rất rõ nét, ngay cả khi có biển đổi bất thương ở niêm mạc dạ dày. Phương pháp này được hoàn thiện bởi Shirakabe và cộng sự vào năm 1955. Kể từ đó, tỷ lệ những tổn thương dạ dày sớm được phát hiện bởi chụp đối quang kép tăng lên rất nhanh, với độ nhạy 75%, trước khi có nội soi. Tuy nhiên, từ khi có nội soi, với độ nhạy cao hơn nhiều, X quang dạ dày đã dần bị thay thế và ít được chỉ định.

2.2. Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết

Là phương pháp chẩn đoán chính xác nhất, càng sinh thiết nhiều mảnh, độ chính xác càng lớn. Sự phát triển của phẫu thuật nội soi đã trở thành một trong những bước tiến quan trọng trong phẫu thuật đường tiêu hoá. Nội soi dạ dày không những chỉ chẩn đoán tổn thương giải phẫu bệnh như trước kia, ngày nay các chuyên gia còn phẫu thuật cắt bỏ tổn thương qua nội soi với UTDD sớm.

2.3. Chụp cắt lớp vi tính trong chẩn đoán UTDD

            Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) vẫn là một phương pháp chẩn đoán được lựa chọn hàng đầu trong đánh giá tổn thương UTDD trước mổ và theo dõi sau mổ. Thêm nữa, chụp CLVT còn là phương tiện trước hết đánh giá sự có mặt của tổn thương ung thư tái phát và theo dõi đáp ứng của cơ thể với điều trị hoá chất. 

Nhiều thế hệ máy CT-scanner ra đời cho phép tạo ra được những lát cắt mỏng, vật liệu thuốc cản quang tốt nhất, kỹ thuật dựng hình nâng cao, giúp cho chẩn đoán giai đoạn được chính xác hơn. Sự xâm lấn của khối u thành dạ dày đánh giá trên CLVT được phân loại theo TNM: với tổn thương T1 và T2 sự xâm lấn mới chỉ giới hạn ở thành dạ dày, bờ ngoài của thành còn nhẵn. Với tổn thương T3, đường viền nhẵn của thanh mạc bị mở, và thương tổn T4 khi khối u xâm lấn đến tạng lân cận, đại tràng ngang bị khối u xâm lấn qua dây chằng vị đại tràng, tuỵ qua mạc nối nhỏ, và gan qua dây chằng gan dạ dày. Phân biệt giữa giai đoạn T3 và T4 rất quan trọng vì khi đã chẩn đoán có xâm lấn thì khả năng cắt được u rất hạn chế.

Tuy nhiên hạn chế của cắt lớp vi tính vẫn còn tồn tại trong xác định có di căn hạch hay di căn phúc mạc...

2.4. Vai trò của siêu âm, nội soi ổ bụng trong chẩn đoán UTDD

            Siêu âm nội soi (Endoscopic ultrasound) ngày nay được cho là công cụ thăm dò đáng tin cậy nhất trong chẩn đoán mức độ xâm lấn thành của khối u và hạch lân cận, từ đó phân loại giai đoạn ung thư dạ dày trước mổ. Phân loại chính xác giai đoạn của UTDD trước phẫu thuật là một yếu tố tiên lượng có giá trị nhất nhằm dự đoán khả năng sống trên 5 năm sau mổ, và là nền tảng giúp phẫu thuật viên đưa ra phương hướng điều trị thích hợp nhất: phẫu thuật triệt căn hay tạm thời, đồng thời tránh những thăm dò không cần thiết ở bệnh nhân UTDD không còn khả năng cắt bỏ. Trong nghiên cứu về lợi ích của siêu âm nội soi trong chẩn đoán giai đoạn trước mổ ở 41 bệnh nhân UTDD của Tumur Tsendsuren và cộng sự, tỷ lệ chẩn đoán đúng giai đoạn T tương ứng là: T1: 83,3%, T2: 60%, T3: 100%, T4: 25%. Còn theo mức độ di căn hạch, chẩn đoán chính xác 66%. Độ chính xác của EUS ở giai đoạn N0 rất cao, 100%.

2.5. Chất chỉ điểm khối U (Tumor Marker)

            Dựa trên cơ sở: khi xuất hiện khối u trong cơ thể, bản thân khối u sẽ sản sinh ra những chất đặc biệt, các chất này đóng vai trò như những chất chỉ điểm cho khối u (Tumor Marker), và có thể được phát hiện nhờ những phản ứng kháng nguyên, kháng thể, enzim (ELISA)..Với sự tiến bộ của các ngành khoa học như vật lý, hoá học, sinh học phân tử… đã đóng góp đáng kể trong việc chẩn đoán sớm ung thư thông qua các chất chỉ điểm khối u, giúp nâng cao chất lượng sống cho những bệnh nhân bị ung thư nói chung va ung thư dạ dày nói riêng.

            Để đánh giá khả năng áp dụng lâm sàng của chất chỉ điểm khối u thuộc nhóm kháng nguyên liên kết ung thư (TAA: tumor associated Antigen). Dựa vào sự có mặt hay không có mặt chất này trong máu, có thể khẳng định được là có tồn tại tế bào ung thư trong cơ thể. Nhờ có tính đặc hiệu của phản ứng kháng nguyên kháng thể mà xét nghiệm này có độ đặc hiệu cao, nhất là với kỹ thuật sử dụng kháng thể đơn dòng (Antibody monoclonal).

            Chất chỉ điểm khối u đặc hiệu đối với UTDD là CA72-4. CA72-4 là một glucoprotein có trọng lượng phân tử khoảng 400.000 daltons, được Colcher và cộng sự phát hiện năm 1983. Từ những năm 1996, bệnh viện Việt Đức đã tiến hành nghiên cứu về vai trò của CA72-4 trong chẩn đoán và tiên lượng điều trị ung thư biểu mô tuyến dạ dày. Kết quả: với giá trị ngưỡng 4,35 U/ml, xét nghiệm CA72-4 có giá trị chẩn đoán UTDD với độ nhạy 47,5%, độ đặc hiệu 100%. Hàm lượng CA72-4 trờ về mức ban đầu sau phẫu thuật chứng tỏ khối u đã được cắt bỏ hoàn toàn. Với những trường hợp bệnh nhân phẫu thuật tạm thời (không cắt được u), CA72-4 không giảm, tức là vẫn ở mức bệnh lý.  Nghiên cứu cũng cho thấy, bệnh nhân có hàm lượng CA72-4 < 7U/ml có thời gian sống sau mổ dài hơn bệnh nhân có CA72-4 > 7U/ml (p<0,05).

2.6. PET-CT

Trong ung thư nói chung và trong ung thư dạ dày nói riêng, PET/ CT hay còn được gọi là chụp xạ hình cắt lớp positron (Positron Emission Tomography- Computed Tomography) giúp cải thiện đáng kể khả năng chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh trước mổ, đánh giá đáp ứng điều trị, phát hiện bệnh tái phát.  PET-CT là công cụ chẩn đoán hiện đại và đắt tiền, rất có giá trị trong chuyên ngành ung thư học.

 PET có độ chính xác cao trong đánh giá khả năng cắt bỏ được khối u và phát hiện những tổn thương di căn xa tại thời điểm nghiên cứu.

PET- CT mặc dù có giá trị trong chẩn đoán giai đoạn, theo dõi trong UTDD tái phát và và theo dõi tác dụng của điều trị hóa chất, được nhiều nghiên cứu khẳng định nhưng trong điều kiện Việt Nam chi phí cho phương tiện này còn rất cao vì vậy chỉ định cần được cân nhắc.

 

3. Phân loại giai đoạn bệnh

Phân loại giai đoạn bệnh trong ung thư nói chung và ung thư dạ dày nói riêng có vai trò quan trọng trong quá trình điều trị, theo dõi bệnh nhân, đánh giá kết quả điều trị,  cũng như trao đổi thông tin giữa các trung tâm nghiên cứu, điều trị ung thư trên thế giới.

3.1. Phân loại TNM ung thư biểu mô dạ dày theo UICC và AJCC

T: U nguyên phát

Tx: U nguyên phát không đánh giá được

Tis: Tổn thương ung thư chỉ khu trú ở lớp niêm mạc, chưa lan tới lớp dưới niêm mạc.

T1: Tổn thương ung thư khu trú ở lớp niêm mạc, dưới niêm mạc.

T2: Tổn thương ung thư xâm lấn đến lớp cơ (T2a), hoặc đến dưới thanh mạc (T2b)

T3: Tổn thương ung thư xâm lấn tới lớp thanh mạc.

T4: Tổn thương ung thư xâm lấn qua thanh mạc ra tổ chức xung quanh.

N: Hạch vùng

Nx: Không rõ có di căn hạch hay không

N0: Không có hạch vùng

N1: Hạch cạnh dạ dày cách u không quá 3 cm dọc theo bờ cong lớn và bờ cong nhỏ dạ dày

N2: Hạch vùng đã vượt quá u nguyên phát 3 cm, gồm các hạch dọc theo động mạch vành vị, thân tạng, lách, động mạch gan chung.

N3: Hạch xa gồm các hạch dọc theo động mạch chủ, hạch mạc treo ruột, hạch sau tá tràng đầu tuỵ, hạch cuống gan, dây chằng gan tá tràng.

M: Di căn xa

M0: Không di căn xa

M1: Có di căn xa (gan, phúc mạc, phổi, buồng trứng, hạch trên đòn).

Dựa theo hệ thống TNM, giai đoạn bệnh được xác định như sau:

Giai đoạn 0 : TisN0M0

Giai đoạn Ia : T1NM0

Giai đoạn Ib : T1NM0, T2N0M0

Giai đoạn II : T1N1M0, T2N1M0, T3N0M0

Giai đoạn IIIa : T2N2M0, T3N1M0, T4N0M0

Giai đoạn IIIb : T3N2M0, T4N1M0

Giai đoạn IV : T4N2M0, T bất kỳN bất kỳ, M1

3.2. Phân loại theo Kodama (Nhật Bản)

Phân loại này dựa trên vị trí của ung thư  và nhóm hạch di căn

Phân loại Nhật Bản dựa theo vị trí của 16 nhóm hạch được xếp thành 4 loại từ N1 đến N4, mỗi loại tương ứng với mỗi kiểu nạo vét hạch. Nạo vét hạch D1 cho N1, D2 cho N2, D3 cho N3. Nạo vét hạch D1, D2 hay D3 không phải tương ứng hoàn toàn với các chặng 1, chặng 2 hay chặng 3 mà còn tùy thuộc vào vị trí u ở 1/3 trên , 1/3 giữa hay 1/3 dưới.

3.3. Phân loại theo UICC

            Nhiều nghiên cứu đã chứng minh số lượng tuyệt đối của hạch di căn là một yếu tố tiên lượng độc lập, đáng tin cậy và khách quan, có ý nghĩa tiên lượng trong bệnh UTDD. Trên cơ sở đó UICC năm 1997 đưa ra phân loại dựa trên số lượng hạch di căn như sau :

            pNo : không có di căn hạch

            pN1 : Di căn từ 1-6 hạch

            pN2 : Di căn từ 7-15 hạch

            pN3 : Di căn từ 16 hạch trở lên.

            Tuy nhiên phân loại này cũng gặp phải khó khăn, đó là phải lấy được ít nhất 15 hạch để xét nghiệm vi thể mới đánh giá chính xác được giai đoạn di căn hạch. Vì vậy năm 2002 UICC khẳng định lại cách phân loại theo số lượng hạch di căn của UICC năm 1997 và nhấn mạnh nếu áp dụng cách phân loại này thì số lượng hạch nạo vét và xét nghiệm vi thể tối thiểu phải là 15 hạch.

3.4. Phân loại giai đoạn UTDD theo Duckes

            Năm 1994 lần đầu tiên Adachi đã áp dụng phân loại của Duckes vào phân loại UTDD như sau

            Duckes A : ung thư niêm mạc, dưới niêm mạc hoặc vào lớp cơ.

            Duckes B : ung thư lan tới lớp thanh mạc

            Duckes Ca: di căn từ 1-6 hạch

            Duckes Cb: di căn từ 7 hạch trở lên

            Qua nghiên cứu tác giả đưa ra kết luận: phân loại giai đoạn UTDD theo Duckes cho thấy số lượng hạch di căn ung thư có liên quan đến tính chất của khối u và thời gian sống sau mổ. Cách phân loại này đơn giản và có giá trị trong phân loại giai đoạn UTDD. Tuy nhiên trên thực tế có những trường hợp ung thư giai đoạn T4 nhưng không di căn hạch thì không phân loại được theo Duckes. Đây chính là phân loại của phân loại này.

4. Đặc điểm giải phẫu bệnh của UTDD

4.1. Đặc điểu giải phẫu bệnh học của thương tổn UTDD

            Trên 95% UTDD xuất phát từ các biểu mô tuyến của dạ dày (ung thư biểu mô tuyến: Adenocarcinoma). Trong nghiên cứu 573 trường hợp cắt dạ dày do ung thư (1993-1997) của Trịnh Hồng Sơn, ung thư biểu mô tuyến chiếm 95,7%. Theo Katherine D Crew thì tỷ lệ ung thư biểu mô tuyến là > 90%. Đa số các trường hợp UTDD khi được phát hiện thì đã ở giai đoạn muộn của bệnh, gọi đó là “ung thư dạ dày tiến triển”. Tiên lượng đối với loại ung thư này rất kém, dù có mổ cắt được khối u.

            UTDD gồm có 2 giai đoạn UTDD sớm và UTDD tiến triển. Thực chất đó chính là 2 quá trình sớm và muộn của một bệnh nhân mà thôi

4.1.1. Ung thư dạ dày sớm

Thuật ngữ ung thư dạ dày sớm (Early gastric cancer) được các tác giả Nhật Bản là Nakamara và Shirakahe đưa ra năm 1960, dùng để chỉ những tổn thương u ác tính khu trú ở bề mặt niêm mạc và dưới niêm mạc, ung thư chưa lan đến lớp cơ, lớp thanh mạc, có hay không có sự di căn hạch.

Phát hiện UTDD ở giai đoạn sớm rất quan trọng trong tiên lượng bệnh, đặc biệt là khả năng sống 5 năm sau mổ. Rất nhiều nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy tỷ lệ sống > 5 năm sau mổ ở bệnh nhân UTDD sớm > 90%, đặc biệt tỷ lệ sống > 10 năm đang ngày càng được cải thiện.

Những thương tổn ung thư dạ dày giai đoạn sớm được đánh giá theo phân loại dạng 0, tức là coi ung thư dạ dày sớm là dạng đầu tiên, tiếp theo các dạng của ung thư dạ dày tiến triển. Việc gộp các dạng này với nhau Theo hiệp hội nội soi Nhật Bản, thương tổn ung thư này được phân loại như sau:

U lồi dạng Polypoid (Protruded type)              T0 I      

U bề mặt (Superfacial): gồm 3 loại:      

                  U nổi gồ lên (Superfacial elevated type)  T0 IIa

                              U phẳng (Flat type)                                                           T0 IIb

                    U lõm (Superfacial depressed type)                    T0 IIc            

U thể loét (Excavated type)                                         T0 III  

Hình ảnh vi thể của UTDD sớm cũng giống như UTDD tiến triển, > 95% UTDD sớm thuộc loại ung thư biểu mô tuyến (Adenocarcinoma). Điều này càng chứng tỏ UTDD sớm là giai đoạn đầu của UTDD tiến triển, và ngược lại mọi UTDD tiến triển đều phát sinh từ ung thư khởi đầu trong niêm mạc dạ dày.

4.1.2. Ung thư dạ dày tiến triển

Thuật ngữ này dùng để chỉ các ung thư dạ dày đã xâm lấn sâu xuống thành dạ dày, tới quá lớp dưới niêm mạc, xuyên hết thành dạ dày ra tới thanh mạc và xâm lấn các tạng gần kề. Tiên lượng của loại ung thư này rất kém, thời gian sống > 5 năm chỉ khoảng 20-30%. Ở Việt Nam, đa số bệnh nhân đến viện trong bệnh cảnh của UTDD tiến triển, mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, nội soi và điều trị hóa chất bổ trợ.

Hình ảnh đại thể của UTDD tiến triển

            Phân loại hình ảnh đại thể của UTDD tiến triển theo Borrmann cho đến nay vẫn được áp dụng rộng rãi nhất. Gồm có 4 dạng:

            Dạng 1: Thể sùi: U sùi lồi vào trong lòng dạ dày cứng, mặt không đều. Tại đỉnh và trung tâm khối u có loét dễ chảy máu khi chạm vào.

            Dạng 2: Thể loét không xâm lấn: Loét đào sâu vào thành dạ dày, hình chôn bát, bờ có thể gồ cao, nền ổ loét có bờ sắc nham nhở, thành ổ loét có thể nhẵn hoặc thẳng đứng.

            Dạng 3: Thể loét xâm lấn: loét không rõ giới hạn do bờ ổ loét lẫn niêm mạc bên cạnh, xâm lấn niêm mạc xunh quanh do đáy ổ loét xâm nhiễm cứng xung quanh.

            Dạng 4: Thể thâm nhiễm: Tổn thương không có giới hạn rõ, niêm mạc có thể không đều, sần ổ loét nhỏ trên bề mặt mất nhẵn bóng, ít khi tổn thương khu trú ở một vùng dạ dày mà thương lan rộng. Có khi toàn bộ dạ dày bị xâm lấn: thành dày, cứng co lại như một ống cứng. Khi nội soi dạ dày phải sinh thiết nhiều mảnh và nhắc lại nhiều lần để xác định chẩn đoán vi thể.

            Trên thực tế, các tổn thương loét, sùi, thâm nhiễm thường xen kẽ với các mức độ khác nhau, và đôi khi khó xếp loại. Do vậy, cần căn cứ vào tổn thương nào là chính để xếp loại

Hình ảnh vi thể của UTDD tiến triển. Có 2 cách phân loại được áp dụng rộng rãi nhất là phân loại của Lauren (1965) và của tổ chức Y tế Thế giới (WHO 1997).

            Phân loại của Lauren: Ung thư biểu mô tuyến dạ dày có 2 loại chính, có ý nghĩa lâm sàng về điều trị và tiên lượng:

            - Ung thư biểu mô dạng ruột: dễ dàng phân biệt với ung thư biểu mô dạng lan toả bởi sự hình thành tuyến. Sự phát triển của các tuyến sẽ quyết định mức độ biệt hoá cao hay biệt hoá thấp của khối u.

            - Ung thư biểu mô dạng lan toả: có xu hướng phát triển rộng, có tiên lượng xấu hơn dạng ruột. Loại ung thư này gồm những tế bào u không kết dính, xâm lấn lan toả vào mô đệm của dạ dày và ăn sâu vào thành dạ dày mà không có hình thành tuyến. So với ung thư biểu mô dạng ruột, dạng lan toả ít liên quan đến ảnh hưởng của môi trường, thường xảy ra ở bệnh nhân trẻ và tiên lượng xấu. Ung thư tế bào nhẫn được xếp vào nhóm lan toả.

Phân loại của WHO: Gồm 5 loại:

            - Ung thư biểu mô tuyến: (tương ứng với dạng ruột trong phân loại của Lauren):

                 + Ung thư biểu mô tuyến nhú: tế bào u sắp xếp thành hình tuyến có nhú chia nhánh, có trục liên kết phát triển vào trong lòng tuyến. Tế bào u hình trụ hay vuông tương đối đều nhau, chúng cũng có thể có biểu hiện đa hình thái tế bào và nhân, có thể gặp hình ống tuyến.

                 + Ung thư biểu mô tuyến ống: các tế bào U sắp xếp tạo thành hình ống tuyến là chính. Khi cắt ngang tuyến có kích thước khác nhau, lòng tuyến có thể giãn rộng thành nang. Tế bào u hình trụ hay hoặc hình vuông, khi tuyến giãn rộng chứa chất nhày, tế bào trở nên thấp dẹt. Quanh các tuyến ung thư thường có mô liên kết bao bọc.

                 + Ung thư biểu mô tuyến nhày: Mô ung thư có một lượng lớn chất nhày. Chất nhày chứa đầy lòng tuyến làm lòng tuyến giãn rộng và tràn vào cả mô đệm.

                 + Ung thư tế bào nhẫn: Tế bào ung thư có thể tập trung thành từng đám nhưng thường tách rời nhau và phân tán trong bể chất nhày do tế bào nhẫn chế ra. Tế bào u tròn, chất nhày đẩy lệch nhân về một phía giống như chiếc nhẫn.

            - Ung thư biểu mô không biệt hoá:     Tế bào ung thư không sắp xếp tạo thành hình tuyến, chúng tập trung thành đám lớn hay thành ổ, thành bè hay phân tán rải rác trong mô đệm có tổ chức liên kết xơ phát triển. Các tế bào u có thể gợi lại tế bào biểu mô dạ dày hoặc khác biệt hoàn toàn.

- Ung thư biểu mô tuyến vảy:   Hiếm gặp, cấu trúc gồm mô tuyến và mô tế bào vảy. Tuyến do các tế bào hình trụ hoặc hình vuông sắp xếp tạo thành. Mô tế bào vảy quây quanh các tuyến gồm nhiều hàng lớp.

            - Ung thư biểu mô tế bào vảy: Rất hiếm gặp. Tế bào u tập trung thành từng đám, giống biểu mô lát của biểu bì.

            - Ung thư không xếp loại: Ung thư không thể xếp vào các thể trên do tế bào u và cấu trúc u không giống các dạng đã mô tả.

ĐIỀU TRỊ

            Cho đến nay điều trị phẫu thuật là biện pháp điều trị chính đối với UTDD. Các phương pháp khác như hóa trị, xạ trị, điều trị đích… được coi là phương pháp bổ trợ trong trong phẫu thuật hoặc áp dụng cho những bệnh nhân không còn khả năng phẫu thuật hay phẫu thuật không triệt để. Mỗi phương pháp phẫu thuật có chỉ định nhất định, phẫu thuật viên cần nắm vững các chỉ định của từng phương pháp phẫu thuật cũng như kết hợp các phương pháp điều trị.

1. Phẫu thuật

1.1. Phẫu thuật tạm thời (palliative surgery)

UTDD tốt nhất vẫn là cắt bỏ khối u nguyên thủy vì vậy trong bất kỳ trường hợp nào cũng phải rất cân nhắc việc khối u có còn khả năng cắt bỏ hay không ngay cả khi có xâm lấn các tạng lân cận, việc này phụ thuộc rất nhiều vào kinh nghiệm của phẫu thuật viên.

Chỉ định :

-          Khối u xâm lấn toàn bộ rốn gan

-          Khối u xâm lấn chắc cào vùng đầu tụy, không thể phẫu thuật cắt khối tá tụy kèm theo.

-          Khối u xấm lấn bó mạch mạc treo tràng trên

-          Khối u xâm lấn toàn bộ gốc mạc treo ruột non hoặc gốc mạc treo đại tràng ngang

-          Khối u đã di căn xa như : di căn gan, di căn phúc mạc ở những bệnh nhân có thể trạng già yếu.

Phương pháp :

Nối vị tràng hoặc mở thông hỗng tràng nuôi ăn.

1.2. Phẫu thuật triệt để

Năm 1986, hội nghị quốc tế về UTDD tại Haiwaii gồm 3 tổ chức : UICC (hiệp hội chống ung thư thế giới), AJCC (hiệp hội chống ung thư Mỹ) và JRSCG (hội nghiên cứu ung thư Nhật Bản) đã đưa ra quy ước thống nhất về cắt dạ dày triệt để dựa trên kết quả  mô bệnh học về mép cắt dạ dày, các hạch lympho, các cơ quan bị xâm lấn và di căn.

Một phẫu thuật được gọi là triệt để phải có các điều kiện sau :

. Cắt bỏ được một phần hay toàn bộ dạ dày mà diện cắt trên và dưới u không còn tế bào ung thư.

. Lấy bỏ toàn bộ hệ thống hạch bạch huyết di căn.

. Lấy bỏ hết tổ chức bị xâm lấn và di căn.

- Các phương pháp phẫu thuật: cắt đoạn dạ dày hoặc cắt toàn bộ dạ dày kèm mạc nối lớn, nạo vét hạch (D1, D2, D3, D4)

- Nạo vét hạch được gọi là D1, D2, D3, D4 tương ứng với vị trí ung thư và các nhóm hạch được lấy bỏ theo Kodama Nhật Bản thể hiện ở bảng dưới đây.

Vị trí ung thư	N1	N2	N3	N4
Ung thư 1/3 dưới (hang môn vị)	3,4,5,6	1,7,8,9	11,12,13,14,2,10	15,16
Ung thư 1/3 giữa	3,4,5,6,1	2,7,8,9,10,11	12,13,14	15,16
Ung thư 1/3 trên (tâm phình vị)	1,2,3,4	5,6,7,8,9,10,11	12,13,14	15,16
Nạo vét	D1	D2	D3	D4

 

- Có thể kết hợp cắt các tạng nếu có kèm theo xâm lấn và di căn (cắt đoạn đại tràng, cắt lách thân đuôi tụy, cắt gan, cắt buồng trứng...)

- Cắt bỏ tổn thương dạ dày qua nội soi (Laparoscopic gastrectomy) trong UTDD sớm được thực hiện lần đầu tiên vào năm 1991. Sau đó nhiều kỹ thuật nội soi trong điều trị UTDD đã được nghiên cứu và ứng dụng, như cắt tổn thương hình chêm qua nội soi (Laparoscopic wedge resection: LWR), cắt bỏ niêm mạc qua nội soi (Intragastric mucosa resection: IGMR). Những kỹ thuật này tuy đã áp dụng nhiều ở Nhật và các nước khác, nhưng vẫn còn mới mẻ tại Việt Nam. Theo qui trình điều trị UTDD được xuất bản bởi hiệp hội UTDD Nhật Bản (JGCA), chỉ định cắt bỏ khu trú tổn thương tại chỗ là: (1) Những tổn thương ung thư niêm mạc không thể cắt bỏ qua nội soi đường miệng, (2) ung thư niêm mạc kích thước < 2cm và không có loét tại chỗ, (3) ung thư dưới niêm mạc không có di căn hạch.

- Cắt dạ dày phối hợp với CHIP

Chỉ định :

. UTDD có di căn phúc mạc từ giai đoạn I-IV

. Không có di căn gan, phổi và các di căn khác ngoài ổ bụng

. Không có di căn hạch lớn sau phúc mạc hoặc hạch lớn của tiểu khung

. Không có suy chức năng gan-thận

. Cơ sở có điều kiện để tiến hành phẫu thuật này

Phương pháp

. Cắt dạ dày bán phần hoặc toàn bộ

. Lấy bỏ toàn bộ phúc mạc tạng có di căn : phúc mạc phủ vòm hoành 2 bên, phúc mạc thành bụng bên, phúc mạc douglas, phúc mạc phủ mạc treo đại tràng, ruột non thành một khối

. Điều trị cisplastin 5mg/kg trong mổ ở nhiệt độ cao 43°C theo chu trình kín, có làm nóng hóa chất ở bên ngoài cơ thể, trong thời gian 90 phút.

. Theo dõi nhiệt độ trong ổ bụng luôn đảm bảo ở 43°C nơi đưa hóa chất vào.

Năm 1988 việc điều trị hóa chất trong ổ bụng đã được thực hiện cho thấy thời gian sống 3 năm sau mổ những trường hợp ung thư tiêu hóa di căn phúc mạc giai đoạn I-II khoảng 20%, di căn giai đoạn III-IV không có trường hợp nào sống trên 1 năm. Năm 1995 Sugabarker là người đầu tiên mổ tả điều trị hóa chất trong mổ cùng với việc lấy bỏ toàn bộ phúc mạc di căn. Cho đến nay với những hợp ung thư tiêu hóa di căn phúc mạc mà không điều trị CHIP thì thời gian sống tối đa khoảng 7-18 tháng.

1.3. Thái độ điều trị phẫu thuật UTDD cho tới nay có thể tóm tắt như sau

- Đối với UTDD 1/3 trên, 1/3 dưới hay 1/3 giữa chỉ cần nạo vét đến D2 là đủ, chỉ nạo vét hạch mở rộng (D3, D4) khi có hiện tượng di căn ỏ nhóm hạch này

. Nạo vét D2 đối với ung thư 1/3 trên: lấy toàn bộ các nhóm hạch từ 1-11

. Nạo vét D2 đối với ung thư 1/3 giữa: lấy toàn bộ các nhóm hạch từ 1-11

. Nạo vét D2 đối với ung thư 1/3 dưới: lấy toàn bộ các nhóm 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9

-  Ung thư vùng thân dạ dày, vùng tâm phình vị: cắt dạ dày đơn thuần ở người lớn tuổi hoặc khi khối u không qua thanh mạc, hoặc khi khối u ở phần đứng của bờ cong nhỏ.

-  Cắt dạ dày toàn bộ kèm cắt lách khi khối u ở tâm phình vị, bờ cong lớn, khi u đã lan ra thanh mạc hoặc khi có u di căn hạch vùng rốn lách (sinh thiết tức thì).

-  Cắt dạ dày toàn bộ kèm cắt lách, cắt thân đuôi tụy khi thật cần thiết (nhu mô tụy bị xâm

1.4. Hóa chất trong điều trị UTDD

Phẫu thuật triệt căn giữ vai trò hàng đầu trong điều trị ung thư dạ dày. Mặc dù trong những năm qua đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và phẫu thuật nhưng vẫn còn khoảng 50-70% bệnh nhân UTDD tái phát và tử vong trong vòng 5 năm sau phẫu thuật triệt để tại các nước phương tây. Những tiến bộ trong lĩnh vực hóa trị cùng với những hiểu biết ngày càng sâu hơn về sinh học phân tử, chu kỳ tế bào đối với tế bào ung thư sẽ đem đến những hy vọng mới đối với bệnh lý này. Một nhược điểm của hóa chất là chúng không có khả năng phân biệt được đâu là tế bào lành đâu là tế bào ung thư. Ví dụ thuốc có tác dụng lên tế bào ung thư có đặc tính phân bào thì cũng sẽ ảnh hưởng đến các tế bào lành có đặc tính phân bào nhanh như tủy xương, niêm mạc đường tiêu hóa…

1.4.1.      Hóa trị bổ trợ trước mổ (neo-adjuvant)

Hóa trị bổ trợ trước mổ có một số lợi điểm như sau : tính dung nạp cao, hiệu quả đối với các di căn âm thầm, giảm giai đoạn lâm sàng, làm tăng khả năng phẫu thuật triệt để, làm nhỏ bớt khối u, giúp các biện pháp điều trị tại chỗ khác được thực hiện dễ dàng hơn hoặc có thể bảo tồn các cơ quan bộ phận khác lân cận khối u dễ dàng hơn.

Nghiên cứu MAGIC so sánh ngẫu nhiên trên 503 bệnh nhân UTDD, so sánh phẫu thuật đơn thuần với phẫu thuật kết hợp hóa trị trước và sau mổ cho thấy nhóm bệnh nhân được điề trị hóa chất trước và sau mổ có tỷ lệ phẫu thuật triệt để cao hơn nhóm không được điều trị hóa chất trước mổ có ý nghĩa thống kê (79% so với 69%, p=0,018) và tỷ lệ sống 5 năm không bệnh và sống thêm toàn bộ của nhóm có điều hóa chât trước mổ tốt hơn nhóm không được điều trị hóa chất trước mổ.

1.4.2.      Điều trị hóa chất bổ trợ sau mổ (adjuvant)

Điều trị hóa chất bổ trợ sau phẫu thuật UTDD hiện nay vẫn chưa khẳng định được giá trị chắc chắn, vai trò cũng như lợi ích của hóa trị bổ trợ vẫn không được chứng minh bởi rất nhiều nghiên cứu. Một số tác giả cho thấy hóa chất có hiệu quả phần nào trong điều trị bổ trợ, tuy nhiên cũng có nhiều nghiên cứu chứng minh điều ngược lại

Một số nghiên cứu hồi cứu cho thấy hóa trị bổ trợ cải thiện 20-28% tỷ lệ sống thêm cho bệnh nhân UTDD sau phẫu thuật nhưng không đủ chứng cứ để đưa ra khuyến cáo sử dụng thường xuyên.

1.4.3.      Hóa chất điều trị UTDD giai đoạn muộn

UTDD giai đoạn muộn  bao gồm những ung thư xâm lấn không thể lấy bỏ được và những thể ung thư có di căn xa. Các nghiên cứu so sánh ngẫu nhiên cho thấy hóa trị với UTDD giai đoạn muộn có hiệu quả làm tăng thời gian sống thêm so với điều trị và chăm sóc nội khoa đơn thuần. Các nghiên cứu cũng cho thấy hóa trị liệu có thể làm giảm bớt sự phát triển của khối u, làm giảm thể tích khối u để sau đó có thể từ chỗ không phẫu thuật được trở thành phẫu thuật cắt bỏ được.

Cho đến nay có rất nhiều hóa chất khác nhau được áp dụng trong điều trị UTDD có thể là đơn hóa trị liệu hoặc đa hóa trị liệu. Tuy nhiên chưa có một công thức cụ thể nào được coi là chuẩn trong điều trị UTDD. Đã có rất nhiều công thức được đưa ra, nhưng không có một công thức nào tỏ ra nổi trội hơn hẳn. Vì vậy trước một bệnh nhân cụ thể cần phải căn cứ vào nhiều yếu tố để có thể đưa ra một phác đồ điều trị phù hợp.

1.4.4.       Đơn hóa trị liệu (Single-Agent Chemotherapy)

1.4.4.1. Nhóm Fluorinated Pyrimidines

-          5 FU                                             

-          UFT (5FU và uracil)

-          Capecitabine (Xeloda)

1.4.4.2. Nhóm Antibiotics

-          Doxorubicin hydrochloride

-          Epirubicin hydrochloride (Pharmorubicin)

1.4.4.3. Nhóm Heavy Metals

-          Cisplatin

-          Nhóm Taxanes

-           Paclitaxel

-           Docetaxel (Taxotere)

1.4.4.4. Nhóm Camptothecans

-          Irinotecan hydrochloride

1.4.5.      Một số công thức phối hợp đa hóa chất

1.4.5.1. Công thức FAM

Công thức này bao gồm : 5FU, Doburubicin và Mitomycin, chu kỳ 56 ngày, công thức này áp dụng từ những nam 1980 sau công bố của Mac Donald J.C và cộng sự với tỷ lệ RO là 40%, tuy nhiên thời gian sống thêm trung bình chỉ khoảng 7 tháng.

André M. Murad  cho thấy công thức này tốt hơn khi sử dụng 5-FU đơn thuần hoặc 5-FU phối hợp với doburubicin về thời gian sống không bệnh và thời gian sống trung bình sau mổ.

1.4.5.2. Công thức FAMTX

Chỉ định : sau mổ UTDD được coi là palliative

Công thức : 5FU, Doborubicin, Methotexate và Leucovorin với chu kỳ 28 ngày và 6 đợt. Công thức có tỷ lệ đáp ứng 40% và thời gian sống thêm trung bình là khoảng 10,5 tháng

Sau những năm 1990 vì độc tính của công thức FAM thì FAMTX được coi là công thức chuẩn đối với ung thư dạ dày và được sử dụng rộng rãi. Wils JA tiến hành nghiên cứu phase III ở nhóm 1 gồm 103 bệnh nhân UTDD sử dụng công thức FAM và nhóm 2 gồm 105 bệnh nhân sử dụng công thức FAMTX nhận thấy : tỷ lệ đáp ứng thuốc ở nhóm 1 và 2 tương ứng là 9% và 41%, thời gian sống sau mổ của 2 nhóm tương ứng là 7,2 tháng và 10,5 tháng.

1.4.5.3.Công thức EAP

Chỉ định : áp dụng cho những trường hợp sau mổ UTDD được coi là palliative.

Công thức : Etopiside, Doxorubicin và Cisplatin. Chu kỳ 21-28 ngày. Công thức này được coi như là có tác dụng nhất sau nghiên cứu của Preuser.P và cộng sự . Tỷ lệ R0 đạt 51% trong đó RC là 15%. Tuy nhiên những nghiên cứu về sau không khẳng định được kết quả khích lệ và độc tính của công thức này cao và không được khuyến cáo sử dụng rộng rãi kể từ những năm cuối của thập kỷ 1990.

1.4.5.4.Công thức ECF

Chỉ định : áp dụng cho điều trị bổ trợ trước mổ và điều trị sau mổ

Công thức: Epirubicin 50mg/m²iv, Cisplatin 60mg/m² iv, 5-FU 200 mg/m²/D với chu kỳ 21 ngày và 8 đợt. Nghiên cứu MAGIC thực hiện trên 2 nhóm bệnh nhân: nhóm 1 được điều trị ECF trước và sau mổ 3 đợt và nhóm chỉ phẫu thuật đơn thuần cho thấy: tỷ lệ sống 5 năm sau mổ không tái phát của nhóm 1 là 35% và nhóm 2 là 25%.

JS Waters nghiên cứu trên 274 bệnh nhân UTDD từ năm 1992 đến năm 1995 được chia làm 2 nhóm: nhóm 1 sử dụng công thức FAMTX và nhóm 2 sử dụng công thức ECF cho thấy: tỷ lệ đáp ứng thuốc của 2 nhóm tương ứng là 21% và 46%, thời gian sống trung bình sau mổ là 6,1 tháng và 8,7 tháng, thời gian sống trung bình sau 2 năm của 2 nhóm này là 5% và 14%. Do công thức ECF có tỷ lệ dap ứng thuốc cao nên đã được áp dụng vào điều trị bổ trợ trước mổ kể từ sau nghiên cứu của JS Waters.

            Năm 2006 David cunningham nghiên cứu ứng dụng công thức ECF cho những trường hợp ung thư dạ dày, ung thư thực quản 1/3 dưới di căn, áp dụng truyền 3 đợt trước mổ và 3 đợt hóa chất sau mổ trên 253 bệnh nhân và 250 trường hợp chỉ phẫu thuật đơn thuần thấy kích thước khối u nhỏ đi, giảm tỷ lệ di căn hạch, tỷ lệ sống  năm sau mổ ở nhóm  cao hơn ở nhóm 2 có ý nghĩa thống kê. Khi so sánh với công thức FAMTX thấy công thức ECF có cải thiện thời gian sống sau mổ và tỷ lệ đáp ứng thuốc cao hơn, đồng thời tác dụng phụ của thuốc ở mức chấp nhận được.

1.4.5.5. Công thức ELF

Công thức: Leucovorin, Etoposide và 5FU. Công thức này đã được chứng minh có hiệu quả tương đương công thức EAP nhưng độc tính lại ít hơn. Tỷ lệ đáp ứng của UTDD muộn đối với công thức này khoảng 50%, thời gian sống trung bình khoảng 11 tháng. Theo nghiên cứu của Đỗ Trọng Quyết  thấy thời gian sống sau mổ của nhóm điều trị theo công thức ELF dài hơn nhóm phẫu thuật đơn thuần là 6 tháng.

1.4.5.6. Công thức PELF

Chỉ định : UTDD không có khả năng cắt bỏ hoặc UTDD di căn

Công thức: cisplatin 40mg/m2 tĩnh mạch trong 30 phút ngày thứ nhất và ngày thứ 5, epirubicin 30mg/m2 tĩnh mạch nhanh ngày thứ nhất và ngày thứ 5, leucovorin 100mg/m2 sau khi tiêm 5-FU 300mg/m2 ngày thứ nhất đến ngày thứ 4 với chu kỳ 3 tuần và 6 đợt.

G. Cocconi  nghiên cứu trên 200 bệnh nhân được chia làm 2 nhóm từ năm 1993 đến năm 1999 : nhóm 1 sử dụng công thức FAMTX và nhóm 2 sử dụng công thức PELF thấy : tỷ lệ đáp ứng thuốc của nhóm 1 và nhóm 2 tương ứng là 22% và 39%, thời gian sống trung bình sau mổ 7,7 tháng và 8,1 tháng. Về thời gian sống thêm sau mổ của 2 công thức này không có sự khác biệt. Tuy nhiên khi tác giả nghiên cứu tỷ lệ sống sau 12 tháng và 24 tháng thì thấy tỷ lệ này cao hơn ở nhóm sử dụng công thức PELF.

1.4.5.7. Công thức FAP

Chỉ định : UTDD không còn khả năng cắt bỏ

Hayakawa tiến hành nghiên cứu trên 2 nhóm bệnh nhân UTDD không có khả năng cắt bỏ khối u và điều trị theo 2 công thức khác nhau : nhóm 1 điều trị theo công thức FEP (UFT 400mg/m2 hàng ngày, etoposide 50mg/m2 và CDDP 30mg/m2 ngày thứ 1,8 và 15), nhóm 2 điều trị theo công thức FAP (UFT 400mg/m2 hàng ngày, adriamycin 10mg/m2 và CDDP ngày thứ 1,8 và 15) thấy tỷ lệ đáp ứng của nhóm 1 và nhóm 2 là 28,5% và 33,3%, thời gian sống trung bình của nhóm 1 và nhóm 2 là 4,5 và 6,5 tháng.

Shimakawa năm 2008, nghiên cứu sử dụng công thức FAP điều trị 2 đợt trước mổ cho 27 bệnh nhân ung thư thực quản từ giai đoạn III-IV thấy tỷ lệ đáp ứng là 55,6%, tỷ lệ cắt được khối u là 85,2%. Trường hợp khối u không còn khả năng cắt bỏ, thời gian sống trung bình 6 tháng, nhóm có đáp ứng với công thức thì thời gian sống trung bình là 60 tháng.

1.4.5.8. Công thức ECX

Chỉ định : UTDD tiến triển

Công thức: Epirubicin 50mg/m²iv, Cisplatin 60mg/m²iv, Capecitabine 625mg/ m² (Xeloda) với chu kỳ ít nhất 21 ngày và 6-8 đợt, tổng thời gian điều trị từ 4-6 tháng. Epirubicin và cisplatin có thể được truyền qua đường vein ngoại vi, tĩnh mạch trung tâm, qua PICC line hoặc qua buồng tiêm truyền (portacath). Epirubicin được pha với nước muối sinh lý, Cisplatin được truyền tĩnh mạch từ 2-4 giờ (tráng vein sau khi dùng). Xeloda 150mg hoặc 500mg, ngày uống 2 lần, sau ăn sáng và sau ăn tối.

Jina Yun  năm 2010 nghiên cứu trên phase II gồm 47 bệnh nhân UTDD tiến triển được điều trị bằng công thức CX (cisplatin/cabecitabine) và 44 bệnh nhân được điều trị bằng công thức ECX thấy: không có sự khác biệt giữa 2 công thức về độc tính của thuốc, tỷ lệ đáp ứng thuốc của 2 công thức cũng không có sự khác biệt (38% và 37%), thời gian sống thêm toàn bộ cũng không có sự khác biệt

1.4.5.9. Công thức EOX

Chỉ định : UTDD tiến triển, di căn hạch hoặc di căn xa

Công thức: Epirubicin 50mg/m²iv,Oxaliplatin130mg/m²iv,Capecitabine 625mg/m², với chu kỳ ít nhất là 3 tuần và 6 cure, có thể tăng lên 8 cure, tổng thời gian khoảng 6 tháng. Epirubicin và Oxaliplatin có thể được truyền qua đường vein ngoại vi, tĩnh mạch trung tâm, qua PICC line hoặc qua buồng tiêm truyền (portacath). Trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng gọi là REAL 2 đã xem xét lại 4 công thức khác nhau gồm ECF, EOF, ECX và EOX thấy rằng: oxaliplatin có tác dụng tốt như cisplatin khi sử dụng cùng với epirubicin và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân của cả 3 công thức này là như nhau. Nhưng độc tính của EOX lại ít hơn.

K Sumpter  nghiên cứu tại 18 trung tâm ung thư tại Anh trên 198 bệnh nhân UTDD tiến triển từ năm 2000-2002 được sử dụng ngẫu nhiên 4 công thức khác nhau gồm: ECF (53 bệnh nhân), EOF (55 bệnh nhân), ECX (48 bệnh nhân) và EOX (48 bệnh nhân) cho thấy tỷ lệ đáp ứng thuốc toàn bộ hoặc một phần tương ứng của 4 công thức này là: 31%, 39%, 35% và 48%. Tỷ lệ bệnh tiến triển ở từng công thức tương ứng là 27%, 20%, 24%, và 15%.

David Cunningham   nghiên cứu trên 1002 bệnh nhân UTDD, ung thư thực quản biểu mô tuyến tại Anh và Australia được sử dụng 4 công thức khác nhau gồm: ECF (263 bệnh nhân), ECX (250 bệnh nhân), EOF (245 bệnh nhân) và EOX (244 bệnh nhân) cho thấy thời gian sống sau mổ của 4 nhóm bệnh nhân này lần lượt là 9,9 tháng, 9,9 tháng, 9,3 tháng và 11,2 tháng. Tỷ lệ sống 1 năm sau mổ lần lượt là 37,7%, 40,8%, 40,4% và 46,8%. Nghiên cứu này cũng cho thấy thời gian sống sau mổ của nhóm sử dụng công thức EOX cao hơn nhóm sử dụng công thức ECF có ý nghĩa thống kê. Khi so sánh tác dụng phụ của capecitabine và fluorouracil thì thấy như nhau.

1.4.5.10.  Công thức DCF

Chỉ định: Công thức này thường được dùng để điều trị ung thư vùng đầu, mặt và cổ. Tuy nhiên cũng được áp dụng cho ung thư dạ dày

Công thức này bao gồm: Docetaxel 75mg/m² , Cisplatin 75mg/m² dùng trong ngày thứ nhất, 5-FU 750mg/m²  dùng từ ngày thứ nhất đến ngày thứ 5 với chu kỳ 21 ngày và 6 đợt. Công thức này thường được dùng để điều trị ung thư vùng đầu, mặt và cổ. Tuy nhiên cũng được áp dụng cho ung thư dạ dày. Nhiều nghiên cứu cho thấy nó có tác dụng tốt hơn so với công thức CF. Độc tính của công thức này cũng tương đối cao.

1.4.5.11. Công thức irinotecan và cisplatin

Chỉ định: UTDD tái phát hoặc UTDD không còn khả năng cắt bỏ.

Công thức (có 2 công thức được sử dụng): công thức1 gồm Irinotecan 70mg/m2 ngày thứ 1 và ngày thứ 15 và cisplatin 80mg/m2 ngày thứ 1 cứ mỗi 4 tuần. Công thức 2 gồm Irinotecan 60mg/m2 ngày thứ nhất và cisplatin 30mg/m2 ngày thứ 1 cứ mỗi 2 tuần.

Sakamoto cho thấy kết quả như sau: tỷ lệ đáp ứng của công thức 1 và công thức 2 là 26% và 27%, thời gian sống thêm không bệnh toàn bộ là 3,6 và 4,1 tháng, thời gian sống thêm trung bình là 9,5 và 10,1 tháng. Nhưng tỷ lệ độc tính của công thức 1 cao hơn hẳn so với công thức 2 ( giảm bạch cầu tương đương của công thức 1 và công thức 2 là 74 và 44%, giảm bạch cầu đa nhân là 81% và 53%, thiếu máu là 45% và 28%, các tác dụng phụ khác của thuốc trong công thức 1 cũng cao hơn công thức 2).

1.4.5.12. Công thức EOF

Chỉ định: thường áp dụng đối với ung thư thực quản, ung thư đoạn nối thực quản-dạ dày và ung thư dạ dày giai đoạn muộn

Công thức: Epirubicin 50mg/m² iv, Oxaliplatin 130mg/m² iv, 5-FU 200mg/m²/D, chu kỳ 21 ngày với 6 đợt, có thể tăng lên trên 6 đợt. Tổng thời gian điều trị 4-5 tháng. Trong nghiên cứu thực nghiệm phase II cho thấy tỷ lệ đáp ứng của công thức EOF là 40%

1.4.5.13 Công thức FLP

Chỉ định: UTDD tái phát hoặc UTDD không còn khả năng cắt bỏ

Công thức: Leuvocorin 500mg/m² iv ngày thứ 1,8,15,22,29,36 và 5-FU 2000mg/m² IV ngày thứ 1,8,15,22,29,36 và Cisplatin 50mg/m² iv ngày thứ 1,15,29 với chu kỳ 50 ngày với 4-6 đợt.

Okugawa sử dụng công thức này cho 17 bệnh nhân UTDD tái phát hoặc trường hợp khối u không còn khả năng cắt bỏ thấy tỷ lệ đáp ứng thuốc là 54,5%, thời gian sống trung bình 410 ngày, tỷ lệ biểu hiện độc tính của thuốc là 70,6%.

1.4.5.14. Công thức FUFA

Chỉ định: UTDD chưa ra thanh mạc (giai đoạn I-II), chưa có di căn hạch

Công thức: 5-FU 425 mg/m² iv ngày thứ 1-5, Calcium folinat 20 – 200 mg/m² iv ngày thứ  1-5 với chu kỳ 28 ngày, 6 đợt.

1.5. Điều trị đích

Điều trị  đích là dùng thuốc để kìm hãm sự tăng trưởng và phát triển của ung thư với cơ chế cản trở các phân tử đặc hiệu trong tế bào. Cơ chế tác dụng có thể chia các nhóm: nhóm ức chế các gen kích thích tế bào phát triển, nhóm ức chế tăng sinh mạch máu và nhóm tác động theo cơ chế miễn dịch.

Đối với UTDD, thuốc điều trị đích gần đây đã được nghiên cứu là Trastuzumab. Trastuzumab (Herceptin) là kháng thể đơn dòng có tác dụng tấn công và ngăn chặn hoạt tính của HER2. Trastuzumab được sử dụng cho các bệnh nhân UTDD ở giai đoạn di căn (20%). Tuy nhiên chỉ sử dụng trong các trường hợp bệnh nhân có xét nghiệm HER2 dương tính (3+). Lượng HER2 quá nhiều sẽ làm sự tăng sinh của tế bào bị mất kiểm soát và phát triển thành tổ chức ung thư. Van Cutssem  năm 2010  nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm  tại châu Âu, Mỹ la tinh và tại châu Á trên 594 bệnh nhân UTDD tiến triển, tái phát, di căn và có HER2 dương tính được chia thành 2 nhóm: nhóm 1 dùng herceptin kết hợp với hóa trị liệu, nhóm 2 dùng hóa trị liệu đơn thuần cho thấy: tỷ lệ đáp ứng thuốc của nhóm 1 cao hơn nhóm 2 (43,7% và 34,5%), thời gian sống không bệnh toàn bộ của nhóm 1 cũng cao hơn nhóm 2 (6,7 tháng và 5,5 tháng), thời gian sống trung bình sau mổ của nhóm 1 cũng dài hơn nhóm 2 có ý nghĩa thống kê  (nhóm 1 là 13,8 tháng, nhóm 2 là  11,1 tháng). 

KẾT LUẬN

            Ung thư biểu mô dạ dày là loại ung thư tiêu hóa thường gặp nhất tại Việt nam. Người trên 40 tuổi và chướng bụng là các dấu hiệu cần đi khám sàng lọc  ung thư dạ dày. Nội soi dạ dày ống mềm và sinh thiết là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư dạ dày. Phẫu thuật vẫn giữ vai trò quan trọng trong điều trị ung dạ dày. Cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ phẫu thuật; bác sĩ điều trị hóa chất, xạ trị, điều trị đích; bác sĩ dinh dưỡng để nâng cao thể trạng bệnh nhân và tìm chỉ định điều trị hợp lý là điểm mấu chốt trong quá trình điều trị nhằm kéo dài thời gian sống cho người bệnh bị ung thư dạ dày.

 

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1.            Hội Nghiên Cứu Ung Thư Dạ Dày Nhật Bản (1998), "Phân loại của Nhật Bản về ung thư biểu mô dạ dày", Tài liệu khoa ngoại tổng quát bệnh viện Chợ rẫy.

2.            Nguyễn Xuân Kiên (2004), "Nghiên cứu một số yếu tố giải phẫu bệnh liên quan đến thời gian sống thêm sau phẫu thuật ung thư dạ dày", Luận án tiến sĩ y học.

3.            Đỗ Trọng Quyết Và Cộng Sự (2010), "Nghiên cứu điều trị ung thư dạ dày bằng phẫu thuật có kết hợp hóa chất ELF và miễn dich trị liệu ASLEM ", Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Hà Nội.

4.            Trịnh Hồng Sơn (1997), "Đặc điểm di căn hạch bạch huyết của ung thư dạ dày 11(342)", tạp chí y học thực hành 11(342): tr. 11-15.

5.            Trịnh Hồng Sơn (2001), "Nghiên cứu nạo vét hạch trong điều trị phẫu thuật ung thư dạ dày.", Luận án tiến sĩ y học.

6.            Trịnh Hồng Sơn, Đỗ Đức Vân "Bước đầu đánh giá kết quả nạo vét hạch trong điều trị phẫu ung thư dạ dày, tạp chí thông tin y dược, số chuyên đề ung thư, tr. 62-65", tạp chí thông tin y dược, số chuyên đề ung thư: tr. 62-65.

7.            Trịnh Hồng Sơn, Đỗ Đức Vân "Phẫu thuật nạo vét hạch vùng cuống gan và đuôi tụy", ngoại khoa, 29(2): tr. 1-8.

8.            Trịnh Hồng Sơn, Đỗ Đức Vân, Nguyễn Phúc Cường (1998), "Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng và giải phẫu bệnh các phương pháp điều trị ung thư dạ dày không thuộc ung thư biểu mô tuyến", Y học thực hành, 4: tr. 43-46.

9.            Đỗ Đức Vân (2005), " Nghiên cứu các biện pháp chẩn đoán sớm và xây dựng phác đồ điều trị bệnh ung thư dạ dày. Đề tài cấp nhà nước: nghiên cứu dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, phòng chống một số bệnh ung thư ở Việt Nam".

10.          Y. Adachi, T. Oshiro, T. Okuyama, T. Kamakura, và cs (1995), "A simple classification of lymph node level in gastric carcinoma", Am J Surg, 169(4): tr. 382-5.

11.          K. D. Crew & A. I. Neugut (2006), "Epidemiology of gastric cancer", World J Gastroenterol, 12(3): tr. 354-62.

12.          D. Cunningham, W. H. Allum, S. P. Stenning, J. N. Thompson, và cs (2006), "Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer", N Engl J Med, 355(1): tr. 11-20.

13.          A. Cuschieri (1986), "Gastrectomy for gastric cancer: definitions and objectives", Br J Surg, 73(7): tr. 513-4.

14.          S. Kitano, K. Yasuda & N. Shiraishi (2006), "Laparoscopic surgical resection for early gastric cancer", Eur J Gastroenterol Hepatol, 18(8): tr. 855-61.

15.          J. S. Lim, M. J. Yun, M. J. Kim, W. J. Hyung, và cs (2006), "CT and PET in stomach cancer: preoperative staging and monitoring of response to therapy", Radiographics, 26(1): tr. 143-56.

16.          I. S. Park, Y. C. Lee, W. H. Kim, S. H. Noh, và cs (2000), "Clinicopathologic characteristics of early gastric cancer in Korea", Yonsei Med J, 41(5): tr. 607-14.

17.          Y. Shimada (2004), "JGCA (The Japan Gastric Cancer Association). Gastric cancer treatment guidelines", Jpn J Clin Oncol, 34(1): tr. 58.

18.          T. Shimakawa, Y. Naritaka, S. Asaka, N. Isohata, và cs (2008), "Neoadjuvant chemotherapy (FAP) for advanced esophageal cancer", Anticancer Res, 28(4C): tr. 2321-6.

19.          L. H. Sobin & I. D. Fleming (1997), "TNM Classification of Malignant Tumors, fifth edition (1997). Union Internationale Contre le Cancer and the American Joint Committee on Cancer", Cancer, 80(9): tr. 1803-4.

20.          J. Yun, J. Lee, S. H. Park, J. O. Park, và cs (2010), "A randomised phase II study of combination chemotherapy with epirubicin, cisplatin and capecitabine (ECX) or cisplatin and capecitabine (CX) in advanced gastric cancer", Eur J Cancer, 46(5): tr. 885-91.

21.          Suematsu T Adachi Y, Yasuda K, Shiromizu a, Shiraishi N, Kitano S (1999), "Clinicopathologic study of gastric cancer based on Dukes' classification", World J Surg 23(5): tr. 499-502.

22.          M.D. David Cunningham, William H. Allum, M.D., Sally P. Stenning, M.Sc., Jeremy N. Thompson, M.Chir., & M.D. Cornelis J.H. Van De Velde, Ph.D., Marianne Nicolson, M.D., J. Howard Scarffe, M.D., Fiona J. Lofts (july 6, 2006), "Perioperative Chemotherapy versus Surgery Alonefor Resectable Gastroesophageal Cancer", The new england journal of medicine, 355: tr. 11-20.

23.          P. Carlini2 G. Cocconi1*, A. Gamboni1, S. Gasperoni3, C. Rodinò4, S. Zironi5, G. Bisagni6, S. Porrozzi7, & F. Di Costanzo3 F. Cognetti2, R. Canaletti4, E.M. Ruggeri2, R. Camisa1 & F. Pucci1 (2003), "Cisplatin, epirubicin, leucovorin and 5-fluorouracil (PELF) is moreactive than 5-fluorouracil, doxorubicin and methotrexate(FAMTX) in advanced gastric carcinoma", Annals of Oncology, 14: tr. 1258-1263.

24.          Md Judith Meza-Junco, Md Heather-Jane Au, Frcpc, Mph & Md Michael B. Sawyer, Bscphm, Frcpc (2010), "Overview of Trastuzumab’s Utilityfor Gastric Cancer", Department of Oncology

Cross Cancer Institute 11560 University Avenue Edmonton, Alberta, Canada: tr. 28-32.

25.          C Harper-Wynne1 K Sumpter1, D Cunningham*,1, S Rao1, N Tebbutt1, Ar Norman1, C Ward1, T Iveson2, & T Hickish4 M Nicolson3, M Hill1,5 and J Oates1 (2005), "Report of two protocol planned interim analyses in a randomisedmulticentre phase III study comparing capecitabine withfluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advancedoesophagogastric cancer receiving ECF", British Journal of Cancer 92: tr. 1976-1983.

26.          Atiq Ot Kelsen D, Saltz L, Et Al (1992), "FAMTX versus etoposide, doxorubicin, and cisplatin: a random assignment trial in gastric cancer", J Clin Oncol, 10: tr. 541-548.

27.          Ajani J Moiseyenko V, Tjulanclin S, Et Al (2005), "Final results of a randomized controlled phase III trial (TAX 325) comparing docetaxel (T) combined with cisplatin (C) and 5-fluorouracil (F) to CF in patients (pts) with metastatic gastric adenocarcinoma", ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol, 23: tr. 16.

28.          Jung Hoon Kim Richard M. Gore, And Chiao-Yun Chen (2010), " PET/CT, and MRI in the management of patients with gastric neoplasms. M. Gore: Gastric Cancer", Cambridge University Press, 7: tr. 120-170.

29.          Marc Ychou (2005), "Recommandations pour la pratique clinique. Standards, Options et Recommandations 2004 pour la prise en charge des patients atteints d’adénocarcinomes de l’estomac, cancers du cardia, autres types histologiques exclus (évaluation des thérapeutiques)", Bull Cancer 92(4): tr. 382-409.